《慢性乙型肝炎防治指南》(2015 年版) 慢性乙型肝炎的预防 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定,涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》(第一版), 并于2010 年第一次修订。近5 年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别,推荐等级分为1 和2 级别(表1,根据GRADE 分级修订) 点击查看 一、术语 慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和(或)HBV DNA 阳性6 个月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg *阳性慢性乙型肝炎和HBeAg* 阴性慢性乙型肝炎。HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)** —血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA 阳性,ALT 持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 阳性,HBeAg阴性,HBV DNA 阳性,ALT 持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBVDNA 低于检测下限,1 年内连续随访3 次以上,每次至少间隔3 个月,ALT 均在正常范围。 肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史,HBsAg 阴性,HBsAb 阳性或阴性,抗-HBc 阳性,HBV DNA 低于最低检测限,ALT 在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现,ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。HBeAg 逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。 组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2 分,没有纤维化评分的增高;或者以Metavir 评分,纤维化评分降低≥1 分。 完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。 临床治愈(Clinical cure):持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 原发性无应答(Primary nonresponse)-核苷类药物治疗依从性良好的患者,治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度<1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度<2 log10IU/mL。 应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-依从性良好的患者,治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度>1 log10 IU/mL,但仍然可以检测到。 病毒学应答(virological response)—治疗过程中,血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT 升高。 病毒学复发(Viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔1 个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 临床复发(Clinical relapse)-病毒学复发并且ALT>2 x ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。 持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。 耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV 耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药,称为多药耐药(multidrug resistance)。 二、流行病学和预防 流行病学HBV 感染呈世界性流行,但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20 亿人曾感染HBV,其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者,每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫,急性HBV 感染明显减少,以及感染HBV 人口的老龄化,再加上抗病毒治疗的广泛应用,近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%。据此推算,我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。2014 年全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围产期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播,随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用,母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播。 预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿,15 岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等)。 乙型肝炎疫苗全程需接种3 针,按照0、1、6 个月程序,即接种第1 针疫苗后,间隔1个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h 内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳。HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素。HBV DNA 水平较高(>106 U/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物,可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低,提高新生儿的母婴阻断成功率。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下,可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物,以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率,具体请参见“特殊人群抗病毒治疗-妊娠相关情况处理”。 对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞(CHO)重组乙型肝炎疫苗;对成人建议接种3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测,如抗-HBs<10mIU/mL,可给予加强免疫。 (二)意外暴露后预防 当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST),并在3 个月和6 个月内复查。 主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs 阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 IU/L 或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗(20ug),于1 个月和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各20 ug)。 (三)对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测,并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和HBV 携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平,而与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。 对慢性HBV 感染者及非活动性HBsAg 携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。 (四)切断传播途径 大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standardprecaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg 阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 推荐意见1:对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h 内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果(A1); 推荐意见2:对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg 重组酵母或20μg 重组CHO 乙型肝炎疫苗(A1); 推荐意见3:新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳(B1) 推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。 三、病原学HBV属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 近来研究发现,肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的细胞受体。当HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长,难以从体内彻底清除,对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型(A~I),我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关,与C基因型感染者相比,B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义。 四、自然史及发病机制 自然史HBV 感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV 者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5 岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染27。我国HBV 感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。 婴幼儿期HBV 感染的自然史一般可人为划分为4 个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期。 免疫耐受期:血清HBsAg 和HBeAg 阳性,HBV DNA 水平高(通常>200 000 IU/mL),ALT 正常,肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死,无或仅有缓慢肝纤维化的进展。 免疫清除期:血清HBV DNA 载量>2 000 IU/mL,ALT 持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死,肝纤维化可快速进展,部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低(非) 复制期:血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性,HBV DNA 水平低或检测不到(<2 000IU/ml),ALT 正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者,发生肝硬化和HCC 的风险明显减少。 再活动期:大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作,表现为HBeAg 阴性,抗-HBe 阳性,HBV DNA 中到高水平复制(>20 000 IU/mL),ALT 持续或反复异常,成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。也可再次出现HBeAg 阳转。 并非所有HBV 感染者都经过以上4 个期。青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,直接进入免疫清除期。 自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%。年龄小于40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高。HBeAg 血清学转换后,每年约有0.5%~1.0%发生HBsAg 清除32。有研究显示,HBsAg 消失10 年后,约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg 消失时患者超过50 岁,或已经发展为肝硬化,或合并HCV 或HDV 感染,尽管发展为肝癌几率低,但仍可能发生。 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%~10%,危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时大于40 岁、ALT 持续升高),病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL)、HBeAg 持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染),以及环境(酒精和肥胖)。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%~5%,失代偿期肝硬化5 年生存率为14%~35%。 非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%~1.0%。肝硬化患者HCC 年发生率为3%~6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外,罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg 高水平,以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平(?2000 IU/mL)、B 或C 基因型HBV 感染患者,高水平HBsAg(HBsAg ≥1000 IU/mL)增加肝癌的发生风险。 发病机制 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂,迄今尚未完全阐明。大量研究表明,HBV 不直接杀伤肝细胞,其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV 感染初期发挥作用,并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV 可通过自身HBeAg、HBx 等多种蛋白成分,通过干扰toll-样受体(toll-like receptors,TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ,RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径,来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低,mDC 存在成熟障碍,pDc 产生IFN-a 的能力明显降低,机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 细胞功能产生的能力下降,不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因表达和复制51。慢性感染时,HBV 特异性T 细胞易凋亡,寡克隆存在,分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T 细胞功能耗竭,HBV 持续复制。 五、实验室检查 (一)HBV 血清学检测HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染;抗-HBs 为保护性抗体,其阳性表示对HBV 有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中,基线抗-HBc 抗体的定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)治疗的疗效有一定的预测价值。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后 。为了解有无HBV与HDV 同时或重叠感染,可进行HDV 感染标志物的检测。 (二)HBV DNA、基因型和变异检测HBV DNA 定量检测:主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平,可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitative PCR)法。HBV 基因分型和耐药突变株检测:常用的方法有: 基因型特异性引物聚合酶链反应(PCR)法; 基因序列测定法; 线性探针反向杂交法。 (三)生物化学检查 血清ALT 和AST:血清ALT 和AST 水平可部分反映肝细胞损伤程度,但特异性不强,应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。 血清胆红素:血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关,胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1 倍正常值上限(ULN),且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的分离现象。 血清白蛋白和球蛋白:反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重,白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置(<1)。凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA):PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,常用国际标准化比值(INR)表示,对判断疾病进展及预后有较大价值。γ-谷氨酰转肽酶(GGT):正常人血清中GGT 主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。 血清碱性磷酸酶(ALP)经肝胆系统进行排泄。所以当ALP 产生过多或排泄受阻时,均可使血中ALP 发生变化。临床上常借助ALP 的动态观察来判断病情发展,预后和临床疗效。 总胆汁酸(TBA):健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微,当肝细胞损害或肝内、外阻塞时,胆汁酸代谢就会出现异常,总胆汁酸就会升高。 胆碱酯酶:可反映肝脏合成功能,对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。 甲胎蛋白(AFP):血清AFP 及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT 和AST 的消长关系,并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 维生素K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白(Protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ),又名脱γ羧基凝血酶原(Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP),是诊断肝癌的另一个重要指标,可与AFP 互为补充。 六、肝纤维化非侵袭性诊断APRI 评分:天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartateaminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)可用于肝硬化的评估。成人中APRI 评分>2,预示患者已经发生肝硬化。APRI 计算公式为[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L) 。FIB-4 指数:基于ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=(年龄x AST)÷(血小板x ALT 的平方根)。 瞬时弹性成像:瞬时弹性成像(transient elastography,TE)作为一种较为成熟的无创伤性检查,其优势为操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化;但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响,应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标,将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能。 瞬时弹性成像的临床应用:胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)≥17.5kPa诊断肝硬化,LSM≥12.4kPa(ALT<2×正常值上限时为10.6 kPa)可诊断为进展性肝纤维化;LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能;LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化;LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化;LSM 7.4~9.4 kPa患者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0 kPa诊断肝硬化,LSM≥9.0 kPa诊断进展性肝纤维化,LSM<9.0 kPa排除肝硬化,LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化,LSM 6.0~9.0kPa者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查。七、影像学诊断 影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像(MRI)等检查。 (一)腹部超声(US)检查: 因操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。 (二)电子计算机断层成像(CT): 目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。 (三)磁共振(MRI 或MR): 无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT 和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT。 八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是:不同程度的汇管区及其周围炎症,浸润的炎细胞以单个核细胞为主,主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞,炎细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎(interface hepatitis),旧称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞(ground-glass hepatocyte),肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体(apoptotic body),随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数慢质过度沉积,呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成,Masson 三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的(significant fibrosis, METAVIR 分期≥ F2)和进展期肝纤维化(advanced fibrosis, METAVIR 分期≥ F3)进一步发展,可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构,即肝硬化。病毒清除或抑制,炎症病变消退,组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。 免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg 和HBcAg 的表达。如临床需要,可采用核酸原位杂交法或PCR 法行肝组织内HBV DNA 或cccDNA 检测。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的METAVIR 评分系统。组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期,建议采用Laennec 肝硬化评分系统,即依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小,将METAVIR 肝纤维化分期中的F4 细分为F4A、F4B 和F4C。此外,采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例(collagen proportionate area,CPA)用于肝纤维化定量评价,在判断临床预后、与肝纤维化无创检测相关性等方面可能优于METAVIR 肝纤维化半定量分期 点击查看 点击查看 九、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为: (一) 慢性HBV携带者 多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无病变或病变轻微。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg阳性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学有肝炎病变。 (四)非活动性HBsAg 携带者(Inactive HBsAg carrier) 血清HBsAg 阳性、HBeAg阴性、抗-HBe 阳性或阴性,HBV DNA 低于检测下限,1 年内连续随访3 次以上,每次至少间隔3 个月,ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 (五)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测,有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认,因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响,可能会存在一定程度的漏检,尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 (六)乙型肝炎肝硬化 建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括: 组织学或临床提示存在肝硬化的证据; 病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和药物等。 临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症;失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严重并发症。 为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展,判断死亡风险,可按五期分类法评估肝硬化并发症情况,1期:无静脉曲张,无腹水;2期:有静脉曲张,无出血及腹水;3期:有腹水,无出血,伴或不伴静脉曲张;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化,3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。 十、治疗目标 治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV 复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg 消失,并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善。 治疗终点: 理想的终点:HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者,停药后获得持久的HBsAg 消失,可伴或不伴HBsAg 血清学转换。 满意的终点:HBeAg 阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT 复常,并伴有HBeAg 血清学转换;HBeAg 阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。 基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到)。 十一、抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者,发现ALT 水平升高后,建议观察3-6 个月,如未发生自发性HBeAg 血清学转换,才建议考虑抗病毒治疗。 推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件:HBV DNA 水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/ml );HBeAg 阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m l );ALT 水平:一般要求ALT 持续升高≥2×ULN(超过3 个月);如用干扰素治疗,一般情况下ALT 应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN; 对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗: 存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2 级以上(A1)。ALT 持续处于1×ULN 至2 ×ULN 之间,特别是年龄大于40 岁者,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2);ALT 持续正常(每3 个月检查一次,持续12 个月),年龄大于30 岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。 存在肝硬化的客观依据时,无论ALT 和HBeAg 情况,均建议积极抗病毒治疗(A1)。 特别需要提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT 升高,也应排除应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST 水平可高于ALT,此时可将AST 水平作为主要指标。 十二、干扰素α治疗 我国已批准普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。 (一)干扰素α治疗的方案及疗效 普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效,PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得更高的HBeAg 血清学转换率、HBV DNA 抑制及生化学应答率86。多项国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者,采用PegIFN-α-2a 180ug/周治疗48 周,停药随访24 周时HBeAg 血清学转换率为32%-36%,其中基线ALT> 2-5 倍ULN 患者停药24 周HBeAg 血清学转换率为44.8%,ALT> 5-10ULN 患者为61.1%;停药24 周时HBsAg转换率为2.3-3%。国外研究显示,对于HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎,应用PegIFN-α-2b也可取得类似的HBV DNA 抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg 清除率,停药3 年HBsAg清除率为11%。 对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人) 用PegIFN-α-2a 治疗48 周,停药随访24 周时HBV DNA<2000 IU/mL 的患者为43%,停药后随访48 周时为42%;HBsAg 消失率在停药随访24 周时为3%,停药随访至3 年时增加至8.7%,停药5 年增加至12%。有研究显示延长PegIFN-α疗程至2 年可提高治疗应答率,但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。PegIFN-α与NAs 联合或序贯治疗 同步联合PegIFN-α与NAs 的治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg 转换、HBsAg 清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势,但未显著改善停药后的持久应答率。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用ETV,并未提高HBeAg 血清学转换率以及HBsAg 清除率。 使用NAs 降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案,较NAs 单药在HBeAg 血清学转换及HBsAg 下降方面有一定的优势。一项多中心随机开放研究显示,HBeAg 阳性慢乙肝患者使用ETV 单药治疗9~36 个月并达到HBV DNA<1000 copies/ml 以及HBeAg<100 PEIU/ml 的患者,序贯Peg-IFN-α-2a 治疗48 周的患者相较继续使用ETV 单药治疗患者有较高的HBeAg 血清学转换率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg 清除率(8.5% vs. 0%);另一项研究显示HBeAg 阳性患者接受NAs(拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯)治疗1~3年后达到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 转阴者,再接受PegIFN-α-2a 序贯治疗48 周的HBsAg 清除率及转换率分别为16.2%和12.5%。 (二)IFN-α抗病毒疗效的预测因素 治疗前的预测因素HBeAg 阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治疗HBeAg 血清学转换率更高:HBV DNA<2x108 IU/ml;高ALT 水平; 基因型为A 或B 型; 基线低HBsAg水平; 肝组织炎症坏死G2 以上; 而HBeAg 阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑Peg IFN-α治疗。 治疗过程中的预测因素HBeAg 阳性慢乙肝患者治疗24 周HbsAg 和HBV DNA 的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN-α治疗,如果24 周HBsAg<1500 IU/ml,继续单药治疗至48 周可获得较高的HBeAg 血清学转换率。对于基因型A 型和D 型患者,若经过12 周PegIFN-α治疗未发生HBsAg 定量的下降,建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)。对于基因型B型和C 型患者,若经过12 周PegIFN-α治疗,HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止治疗(阴性预测值92%-98%)。无论哪种基因型,若经过24 周治疗HBsAg 定量仍大于20,000IU/mL,建议停止PegIFN-α治疗。HBeAg 阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12 周治疗后HBsAg 未下降且HBV DNA 较基线下降<2Log10 IU/ml,应考虑停止PegIFN-α治疗具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。 (三)干扰素的不良反应及其处理 流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFN-α,或在注射的同时服用解热镇痛药。 一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L 和(或)血小板< 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L 和(或)血小板<25×109/L,则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 治疗。精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN,必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。 自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四)IFN-α治疗的禁忌证IFN-α治疗的绝对禁忌证包括:妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染,视网膜疾病,心衰,慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L 和(或)血小板计数<50×109/L。 十三、NAs 治疗和监测 (一)五种NAs 药物疗效 恩替卡韦(entecavir, ETV) III 期随机对照双盲临床试验表明,在HBeAg 阳性慢性乙肝患者中,ETV 治疗48 周时的HBV DNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率为67%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%、肝组织学改善率为72%。在HBeAg 阴性慢性乙肝患者中,ETV 治疗48 周时的HBV DNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率为90%、ALT 复常率为78%、肝组织学改善率为70%。ETV 长期治疗随访的研究表明, HBeAg 阳性慢性乙肝患者接受ETV 治疗5 年,HBVDNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率可达94%,ALT 复常率为80%。在NAs 初治乙肝患者中(HBeAg 阳性或阴性),ETV 治疗5 年的累积耐药发生率为1.2%,然而,在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中,ETV 治疗5 年的累积耐药发生率升高至51%108。应用ETV 治疗5 年的肝脏组织学研究显示,55/57(88%)获得肝纤维化改善,4/10(40%)肝硬化逆转。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告,应引起关注。 富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)III 期随机对照双盲临床试验表明,在HBeAg 阳性慢性乙肝患者中,TDF 治疗48 周的HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为76%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%。在HBeAg 阴性慢性乙肝患者中,TDF 治疗48 周的HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为93%、ALT 复常率为76%。 肝组织学研究表明,TDF 治疗5 年的组织学改善率为87%,纤维化逆转率为51%;在治疗前被诊断为肝硬化的患者中(Ishak 评分为5 或6),经5 年治疗后,71%患者的Ishak评分下降至少1 分。 近期完成的TDF 长期随访研究表明,经过8 年TDF 治疗,HBeAg 阳性患者的HBV DNA转阴(< 400 拷贝/mL)率为98%,HBeAg 血清学转换率为31%,HBsAg 消失率为13%。HBeAg 阴性患者的HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为99.6%。未检测到TDF 相关耐药。在长期治疗过程中,2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 mg/dL,1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。TDF 治疗NAs 经治患者48 周至168 周的研究显示,无论是LAM 耐药、ADV 耐药、ETV 耐药,还是ADV 应答不佳、LAM 和ADV 联合耐药等情况,TDF 都表现出较高的病毒学应答,且耐受性良好。 替比夫定(telbivudine,LdT) 国内随机、双盲、多中心III 期临床试验的52 周结果,以及全球多中心研究104 周结果均表明,LDT 抗病毒活性优于LAM,且耐药发生率低于LAM,但总体耐药率仍然偏高。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109 拷贝/mL 及ALT?2ULN 的HBeAg 阳性患者,或HBV DNA<107 拷贝/mL 的HBeAg 阴性患者,经LDT 治疗24 周时如达到HBVDNA﹤300 拷贝/mL,治疗到1 年、2 年时有更好的疗效和较低的耐药发生率LDT 的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52 周和104 周时发生3-4 级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而LAM 组分别为3.1%和4.1%116, 117。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告,应引起关注。 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%、56%和58%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%;耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。ADV联合LAM,对于LAM耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。ADV 长期治疗5 年时,血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者达3%,但血清肌酐的升高为可逆性。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1 次口服100 mgLAM 可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4 和5 年时分别为16%、17%、23%、28%和35% 。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。 随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4 年分别为14%、38%、49%和66%)。 点击查看 (二)NAs 治疗中预测疗效和优化治疗 应用NAs 治疗慢性乙型肝炎,强调首选高基因耐药屏障的药物;如果应用低基因耐药屏障的药物,应该进行优化治疗或联合治疗。有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs 治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA 监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中心临床试验EFFORT 研究,其2 年结果表明,对于LDT 治疗早期应答良好的患者(24 周HBV DNA<300 拷贝/ml)继续单药治疗,治疗2 年88.6%的患者实现HBV DNA<300 拷贝/ml,HBeAg 血清学转换率为41.3%,耐药率为5.5%;对于LDT 治疗早期应答不佳的患者(24 周HBV DNA≥300拷贝/ml),加用ADV 优化治疗,2 年HBV DNA<300 拷贝/ml 者为71.1%,耐药发生率为0.5%。应用优化治疗方案治疗,整体试验人群2 年HBV DNA<300 拷贝/ml 者为76.7%,耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看,优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生,但总体耐药发生率仍高于ETV 和TDF(非头对头比较)。 (三)NAs 治疗的监测 治疗前相关指标基线检测:生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等; 病毒学标志,主要有HBV DNA 和HBeAg、抗-HBe; 根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等; 肝脏无创性肝纤维化检测,如肝脏弹性检测; 如条件允许,治疗前后可考虑肝穿刺检查。 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。 少见、罕见不良反应的预防和处理:NAs 总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全(主要见于阿德福韦酯治疗)、低磷性骨病(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗)、肌炎(主要见于替比夫定治疗)、横纹肌溶解(主要见于替比夫定)、乳酸酸中毒等(可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定),应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK 或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。 耐药监测:耐药是NAs 长期治疗CHB 所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作,少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭,甚至死亡。 (四)NAs耐药的预防和处理 严格评估患者是否需要抗病毒治疗:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30 岁时,不宜开始抗病毒治疗。NAs 的选择:开始治疗时优先推荐ETV 和TDF(ⅠA)。 治疗中定期检测HBV DNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破,应进行基因型耐药的检测,并尽早给予挽救治疗(详见下表)。对于核苷(酸)类药物发生耐药者,改用IFN 类联合治疗的应答率较低(ⅡA)。 点击查看 十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理 抗病毒治疗推荐意见 (一)HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 在HBV 感染自然史中,部分ALT 升高的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻,可出现自发的HBeAg 血清学转换,ALT 恢复正常。因此,对于ALT 升高的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者建议先观察3-6 个月,如未发生自发性的HBeAg 血清学转换且ALT 持续升高,再考虑开始抗病毒治疗。 药物选择: 推荐意见5:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生 (A1)。 推荐疗程: 推荐意见6:核苷(酸)类药物:建议总疗程至少4 年,在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发(B1)。 推荐意见7:普通干扰素和聚乙二醇干扰素:推荐疗程为1 年,但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A 型和D 型患者,若经过12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)。对于基因型B 型和C 型患者,若经过12 周聚乙二醇干扰素治疗,HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止治疗(阴性预测值92%-98%)。无论哪种基因型,若经过24 周治疗HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止治疗。(B1)。 (二)HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者HBeAg 阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长。 药物选择: 推荐意见8:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生(A1)。 推荐疗程: 推荐意见9:核苷(酸)类似物:建议治疗达到HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到,再巩固治疗1 年半(经过至少3 次复查,每次间隔6 个月)仍保持不变时,可考虑停药(B1)。 推荐意见10:干扰素类:推荐疗程1 年,但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg 定量的下降,且HBV DNA 较基线下降< 2 Log,建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)(B1)。 (三)代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化的患者,需要长期抗病毒治疗。 药物选择: 推荐意见11:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能,因此禁用于失代偿期肝硬化患者,对于代偿期肝硬化患者也应慎用(A1)。 患者的随访管理 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者的随访 慢性HBV 携带者因处于免疫耐受期,一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症,且此期患者抗病毒治疗效果欠佳,所以目前不推荐抗病毒治疗。但相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动。因此,对于HBV 携带者应每3-6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化检查等检查,必要时行肝活检,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。 非活动性HBsAg 携带者也不推荐抗病毒治疗,但此类患者有发展成HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的可能,且长期随访仍有发生HCC 的风险,因此建议每6 个月进行血常规、生物化学、病毒学,AFP、B 超和无创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗指征,也应及时启动治疗。 点击查看 抗病毒治疗过程中的患者随访 抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性,以及耐药和副作用。 点击查看 治疗结束后的患者随访 治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效,监测疾病的进展以及HCC 的发生。因此,不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答,在停药后三个月内应每月检测1 次肝功能,HBV 血清学标志物及HBV DNA;之后每3 个月检测1次肝功能,HBV 血清学标志物及HBV DNA,至少随访1 年时间,以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后,对于持续ALT 正常且HBV DNA 低于检测下限者,建议至少每年进行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超声影像检查。对于ALT 正常但HBV DNA 阳性者,建议每6 个月检测1 次HBV DNA 和ALT,AFP 和超声影像检查。对于肝硬化患者,应每3个月检测AFP 和腹部超声显像,必要时做CT 或MRI 以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l~2 年进行胃镜检查,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 无应答及应答不佳患者 经过规范的普通IFN-?或PegIFN-?治疗无应答的患者,可以选用NAs再治疗(A1)。在依从性良好的情况下,使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗118, 142(A1)。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者,是否需要调整治疗方案目前仍未阐明。 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗,尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中,大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。 免疫抑制药物分为高、中、低风险三类,高风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性超过10%,如B淋巴细胞活性抑制剂( 如利妥昔单抗或奥法木单抗)、蒽环霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等)、或类固醇激素如强的松10~20mg/天持续4周以上或甚至更高剂量者。中风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性在1%~10%之间,如TNF抑制剂(如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗等)、其它细胞因子或整合素抑制剂(阿巴西普等)、酪氨酸蛋白酶抑制剂(伊马替尼等)、类固醇激素<10mg/天但持续4周以上者。低风险类免疫抑制剂是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下,如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等,或口服类固醇激素少于一周。 对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度。若HBsAg阳性或HBsAg阴性、抗HBc 阳性患者使用高/中风险免疫抑制剂,须给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒以预防HBV 再激活,抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月( 对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。对HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性,或HBsAg 阴性/抗- HBc阳性患者使用低风险免疫抑制剂,不建议常规使用预防性抗病毒治疗。对于抗HBs抗体和抗HBc双阳性者在接受一些高、中危类免疫抑制剂尤其是高危类药物时仍有部分患者出现HBV再激活导致肝炎复发,因此仍建议对于这些患者除了应密切监测HBV血清学标志物和HBVDNA外,还应兼顾使用的免疫抑制剂药物的特性和HBV感染后的肝脏疾病状态等,综合评估给予患者制定安全有效的治疗措施(A1)。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续治疗6个月以上。核苷(酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测(A1)。HBV 和HCV 合并感染患者的治疗HBV 合并HCV 感染要综合患者HBV DNA 载量、HCV RNA 载量以及ALT 情况,采取不同治疗方案。对HBV DNA 低于检测下限,HCV RNA 可检出者参照抗HCV 治疗方案(A1)。HBV DNA 和HCV RNA 均可检出,应先用标准剂量PegIFN-?和利巴韦林治疗3 个月,如HBV DNA 下降小于2log10 IU/mL 或升高,建议加用ETV 或TDF 治疗;或换用抗HCV 直接作用抗病毒药物并加用ETV 或TDF 治疗(A1)。HBV 和HIV 合并感染患者的治疗 对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(ART)(CD4+T 淋巴细胞>500/μl),如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者,建议使用PegIFN-?或ADV 抗乙肝病毒治疗(C1)。对一过性或轻微ALT 升高(1~2×ULN)的患者,建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估(B2)。 CD4+T 淋巴细胞≤500/μl 时,无论慢性乙型肝炎处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF 加LAM,或TDF 加FTC(A1)。对于正在接受ART 且治疗有效的患者,若ART 方案中无抗HBV 药物,则可加用核苷(酸)类似物或PegIFN-?治疗(C2)。当需要改变ART 方案时,除非患者已经获得HBeAg 血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前中断抗HBV 的有效药物(B1)。 乙型肝炎导致的肝衰竭 对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗,建议选择ETV 或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg 血清学转换(C1)。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者,只要HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗;肝脏移植患者只要HBsAg 或/和HBV DNA 阳性都应进行抗病毒治疗,首选ETV 或TDF (A1)。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。 乙型肝炎导致的HCC HBV 感染在中国HCC 患者发生中起到重要作用,且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者,外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示,HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一,且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率。因此,对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗,并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。 肝移植患者 对于HBV 相关疾病接受肝移植的患者,推荐尽早使用抑制HBV 作用强且耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染。对于移植肝HBV 再感染低风险患者,即移植前患者HBVDNA 不可测,可在移植前直接予恩替卡韦或替诺福韦治疗,术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV 再感染高风险患者,术中无肝期给予HBIG,移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG,其中选择ETV 或TDF联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生,及时调整治疗方案。HBV 相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发(A1)。 妊娠相关情况处理 有生育要求的慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗,以期在孕前6 个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。 对于妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT 轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF 或LDT 抗病毒治疗(B1)。 对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用干扰素治疗,建议终止妊娠(B2)。如应用口服NAs 药物:若应用的是妊娠B 级药物(LDT 或TDF)或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,治疗可继续;若应用的是ETV、ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用TDF 或LDT 继续治疗,不建议终止妊娠(A1)。 妊娠患者血清HBV DNA 高载量是母婴传播的高危因素之一,新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV 母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBVDNA 载量大于2×106 IU/ml,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可于妊娠第24~28 周开始给予TDF、LDT 或LAM(A1)。建议于产后1~3 个月停药,停药后可以母乳喂养(C2)。 男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用干扰素治疗的男性患者,应在停药后6 个月方可考虑生育;应用NAs 抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明NAs 治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。(C2) 儿童患者 儿童HBV 感染者常处于免疫耐受期,通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -?(2~17 岁)、LAM(2~17 岁)、ADV(12~17 岁)、ETV(2~17 岁)、TDF(12~17 岁)。临床试验表明普通IFN-?治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN -?用于儿童患者的推荐剂量为每周3 次,每次3~6 MU/m2 体表面积,最大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-?不能用于1 岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上,2~11 岁也可选用ETV 治疗,12~17 岁可选用ETV 或TDF治疗(A1)。剂量参照美国FDA 和WHO 推荐意见。 点击查看 点击查看 肾损害患者 核苷(酸)类似物抗病毒治疗是HBV 相关肾小球肾炎治疗的关键,推荐使用强效、低耐药的药物。NAs多数以药物原型通过肾脏清除,因此,用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整,具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者,应尽可能避免应用ADV或TDF。有研究提示LDT可能具有改善eGFR 的作用,但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB 患者,推荐使用LDT或ETV治疗(B1)推荐意见: 推荐意见12:经过规范的普通IFN-?或PegIFN-?治疗无应答的患者,可以选用核苷(酸)类药物再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的核苷(酸)类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗。(A1) 推荐意见13:对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理,包括预防性抗病毒治疗和临床监测。(A1) 推荐意见14:对于HBV 合并HIV 感染者,若CD4+T 淋巴细胞≤500/μl 时,无论慢性乙型肝炎处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF 加LAM,或TDF 加FTC(A1)。 推荐意见15:对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗,建议选择ETV 或TDF(A1)。 推荐意见16:对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs病毒治疗,并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。 推荐意见17:对于移植前患者HBV DNA 不可测的HBV 再感染低风险患者,可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗,术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV 再感染高风险患者,肝移植后主要抗病毒方案为核苷(酸)类似物联合低剂量HBIG,其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。 推荐意见18:妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT 轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗(A1)。 推荐意见19:对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用干扰素治疗,建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B 级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定,治疗可继续;若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯,需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗,不建议终止妊娠(A1)。 推荐意见20:为进一步减少HBV 母婴传播,妊娠中后期HBV DNA 载量大于2×106IU/ml,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可于妊娠第28 周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定,建议于产后1~3 个月停药,停药后可以母乳喂养(B1)。 推荐意见21:对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1 岁以上儿童可考虑IFN-?治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗,12 岁以上可选用替诺福韦治疗(A1)推荐意见22:对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者,应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB 患者,推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗(B1)。
感染HBV的女性,主要包括三类人群。一是免疫耐受期,这部分人群的特点是肝功能指标正常,HBVDNA阳性,影像学结果提示肝脏无明显病情进展,在准备妊娠前需要全面评价肝脏代偿功能情况,由妇产科及肝病科医生共同做出建议;二是慢性乙型肝炎人群,这部分人群已接受抗病毒治疗,在准备妊娠前需要像免疫耐受期人群一样进行全面肝脏功能评价,并需要将抗HBV药物换为妊娠B级药物,并由妇产科及肝病科医生共同做出建议;三是非活动性HBsAg携带者,这部分人群的特点是肝功能指标正常,HBVDNA低于检测下限,影像学结果提示肝脏无明显病情进展,在准备妊娠前也需要像前两类人群一样进行全面肝脏功能评价,由妇产科及肝病科医生共同做出建议。怀孕后,在妊娠早期、中期、晚期监测肝功能指标,如有异常,医生会根据孕期情况谨慎考虑治疗。对免疫耐受期妊娠女性在妊娠晚期也可考虑应用抗HBV药物,但必须在医师指导下应用。在妊娠期间如果出现肝脏炎症,可在密切观察下继续妊娠,肝脏炎症明显则需要进行药物干预治疗。孩子出生后24小时内(最好12小时)注射乙肝高效免疫球蛋白,剂量应大于等于100 IU,同时在不同部位接种10ug重组酵母乙型肝炎疫苗,1个月和6个月时分别接种第二针和第三针乙肝疫苗,可显著提高阻断乙肝的母婴传播的效果,实行母婴阻断措施后是可以接受母亲哺乳的。本文系刘祥忠医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
目前慢乙肝抗病毒药有两类:需要注射的长效干扰素和口服的核苷类药物。前者实现e抗原血清学转换和表面抗原清除的机会较大,如治疗有效48周后可长期停药,不过干扰素需要注射治疗,很多病友对治疗期间的局部或全身不良反应有很大顾虑。核苷类药物与干扰素不同,这类药物仅需要口服,比较方便,而且总体而言不良反应较少,因此更容易被病友接受。不过,核苷类药物治疗也有它的局限:需要长期治疗,而且,随着核苷类使用时间的延长,各种各样的问题也会出现,病友们应该有所了解,不能觉得只要每天服药就高枕无忧。长期核苷类药物治疗面临的问题有两个主要方面,一是耐药,二是不良反应。核苷类的作用机制是直接抑制乙肝病毒复制,具体的机制比较复杂,简而言之,乙肝病毒是一条很长的脱氧核苷酸链,它会在聚合酶的帮助下不断复制,核苷类药物可以阻断这个酶的作用,从而抑制病毒复制。刚开始服药后,这种作用可以很好的发挥,但在药物的压力下,乙肝病毒会逐渐发生变异,逃避药物对聚合酶的影响,也就是发生耐药变异。显然,由于这种机制,耐药难以避免,不过不同的核苷类药物耐药发生率存在差异,其中目前应用最大的拉米夫定的耐药的可能性最高。一旦发生耐药变异,原本有效的核苷治疗失效,转氨酶和病毒水平都会重新升高,有可能造成疾病的加速进展。为了避免耐药变异后疾病进展,服口服药以后要坚持随访,及早发现问题,采用联合治疗或者换药的方案,而且在变更治疗方案时,应注意避免交叉耐药、多重耐药等更复杂的问题出现。对于核苷类长期治疗的安全性问题,也切不可大意。虽然口服核苷类药物总体而言安全性良好,但随着治疗时间的延长安全性也会成为问题。核苷类主要从肾脏排泄,因此,在核苷治疗后应监测血清肌酐水平、肾功能等指标。有研究显示,阿德福韦连续使用4-5年,一部分人会出现肾毒性。另外,阿德福韦和替诺福韦还有可能引起患者骨密度下降,替比夫定会引起横纹肌疾病等。总之,核苷类药物需要长期治疗,选择这一治疗方案后,要有耐心,一方面坚持用药,另外一方面要做好定期复查,及早发现问题,尽早处理,保障疗效。
治疗前的预测因素:ALT水平:当其水平在5ULN-10ULN时,HBeAg血清学转换率较高,可大于50%,但必须考虑肝脏的贮备功能,尤其是代偿期的肝硬化患者,因此须在有经验的临床医师指导下进行治疗。HBsAg水平:HBsAg定量测定可用于进行判断机体是否处于免疫清除期,同时可用于预测干扰素疗效,治疗前基线水平越低,发生HBeAg血清学转换的可能性越大,表面抗原越可能转阴或血清学转换。HBeAg水平:其定量结果既提示乙肝病毒复制,也与HBV感染自然病程及预后有关。治疗前的基线水平较低的患者,发生HBeAg阴转或血清学转换可能性更大。抗-HBcAb:目前国内有一项多中心临床研究结果提示其定量水平与干扰素病毒学及血清学应答率正相关,但由于其检测试剂及仪器要求较高,在临床常规检查尚有一定局限性。HBV基因型:我国的乙肝患者主要为B型和C型,其检测可以预测抗病毒疗效。HBV DNA载量:患者治疗前HBV DNA滴度低的应用干扰素的疗效相对较好。其他因素:女性、无乙肝家族聚集史、非母婴传播等。二、治疗中的预测因素:ALT水平:在治疗的8-12周出现ALT上升,往往提示应答良好,但如果超过正常值上限5-10倍,则需要保肝抗炎治疗,如果出现黄疸,则干扰素剂量减量,必要时停止干扰素治疗。HBsAg水平:24周时HBsAg定量测定可用于进行判断抗病毒疗效,如果下降大于10倍,则提示疗效明显,如果下降不明显,小于10倍,则提示可以调整治疗方案,如加用核苷类药物,或停用干扰素3.HBeAg水平:24周时其定量结果可以预测免疫学应答,滴度下降越明为,则发生HBeAg阴转或血清学转换可能性更大。HBVDNA载量:24周时如果患者HBVDNA滴度下降大于2㏒,提示病毒应答良好,可以预测HBeAg阴转或血清学转、表面抗原转阴或血清学转换。总之,对于慢性乙型肝炎应用干扰素抗HBV治疗,其预测因素较多,在治疗前及治疗过程中需要观注及监测这些指标变化,做到“个体化治疗、优化治疗”,尽可能做到“精、确”,争取最大化合理利用医疗资源,达到“满意”或“理想”的治疗终点。
接受口服抗病毒药治疗的慢性乙型肝炎患者总是在担心耐药问题。这种担心的确不无道理,在核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的过程中,耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较,耐药不仅可导致疾病进一步进展,并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险;还会加大后续治疗的难度,增加长期治疗的医疗成本。从机制角度看,核苷类耐药几乎是无可避免的,因为这是病毒为逃逸药物压力而发生的一系列适应性突变。我国用于治疗慢性乙型肝炎的最常用核苷类药物有4种:拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦。这些药物有不同程度的耐药。根据现有临床试验数据,对于初治慢性乙型肝炎,拉米夫定治疗1年的耐药率为24%,治疗5年的耐药率高达70%。替比夫定治疗2年,HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为25%和11%。阿德福韦治疗5年HBeAg阳性和阴性患者的累积耐药率分别为42%和29%。恩替卡韦的耐药率较低,3年耐药率约为1.5%。在我国,耐药问题更为严重,这主要是由不规范治疗,包括随意换药、频繁加药等造成的。通常,耐药的第一个表现为病毒学突破,接着是生化学突破,也就是本来已经转阴的HBV DNA重新上升,已复常的转氨酶又重新升高。但是,要注意的是,不是所有的病毒学突破都是耐药有引起的,所以还要做耐药检测,如果检出耐药就可以确诊。病毒基因型突变的发生早于生化学突破几个月,因此,早期发现耐药并及时处理可避免肝炎发作。在依从性良好的患者中,一旦发现病毒升高,应立即患者的依从性是否存在问题,并在1个月后复查病毒,有条件的可进行基因型耐药检测。当检出耐药或证实出现病毒学突破时,应立即给予挽救治疗。耐药的治疗方案是加用无交叉耐药的抗病毒药(具体方案见下表),将多药耐药的风险降至最低。另外,耐药患者还可以考虑聚乙二醇干扰素治疗。抗病毒耐药挽救治疗病友需要注意,虽然挽救治疗可以较好的抑制耐药株的复制,但同时也有增加多药耐药的风险。因此,要解决耐药问题,更重要的是在初始治疗时慎重选择,可优先考虑有限疗程的聚乙二醇干扰素治疗,如果选择核苷类治疗,应尽量选择高效、低耐药的核苷类药物。
春季是多种传染病的多发季节,人们经历了一个漫长的冬天,当春季来临时,人体内环境很难与外界环境相适应,人体的免疫力相对低下,病菌、病毒等致病微生物趁机而入、侵袭人体,特别容易引起流感、麻疹、水痘、风疹、流脑、流行性腮腺炎、手足口病、人禽流感、结核病等传染性疾病的流行,主要通过呼吸道、消化道、直接接触等传播途径。呼吸道传染病主要有流行性脑脊髓膜炎、流行性感冒、流行性腮腺炎、麻疹、风疹、水痘等;常见的消化道传染病主要有手足口病、细菌性痢疾、急性肠炎、伤害、甲型肝炎等。呼吸道传染源大多是病人和病原携带者,其病原体主要通过空气、飞沫等传播途径而起感染。消化道传染病主要是通过食物、水、接触等传播途径而引起感染。直接接触主要是通过被病原污染的物品间接传播。春季传染病预防措施主要有:1、学习、了解卫生防病知识,树立传染病的防病意识。2、接种相应的疫苗,预防性疫苗是抵抗传染病发生的最佳手段。3、注意劳逸结合、合理体育锻炼,增强机体抵抗能力。4、遇到气候变化,注意增减衣服。5、发生病例后,应及时隔离治疗,注意做好消毒工作。6、开窗通气,尽量减少到空气不流通、人多拥挤的场所。7、注意个人卫生,养成良好的卫生习惯,饭前便后要洗手、不喝生水、不吃不洁净的食物,把好“病从口入关”。 流行性感冒 流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,具有很强的传染性。流感病毒分为甲、乙、丙三型。 传播途径:以空气飞沫直接传播为主,也可通过被病毒污染的物品间接传播。 主要症状:有发热、全身酸痛、咽痛、咳嗽等症状。 易感人群:人群对流感普遍易感,病后有一定的免疫力,但维持的时间不长,病毒不断发生变异,可引起反复感染发病。 预防措施:接种流感疫苗已被国际医学界公认是防范流感的最有效的武器。由于流感病毒变异很快,通常每年的流行类型都有所不同。因此,每年接种最新的流感疫苗才能达到预防的效果。另外,锻炼身体,增强体质,在流感季节经常开窗通风,保持室内空气新鲜,老年人、儿童尽量少去人群密集的地方等等,也是预防流感的有效措施。 麻疹 麻疹是一种由麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病,主要发生在冬春季节。凡是没有接种过麻疹疫苗,接触后90%以上均会发病,1-5岁小儿发病率最高。 传播途径:病人是唯一的传染源,病人的眼结膜、鼻、口、咽等处的分泌物(如眼泪、鼻涕、痰等)以及尿和血液中都存在着麻疹病毒。 主要症状:麻疹的潜伏期为10-11天,开始时症状像感冒,但同时出现眼红、眼皮发肿、流泪、怕光、打喷嚏、咳嗽等更严重的症状。第4天起从耳朵后面开始出现玫瑰色的斑丘疹,2-3天内皮疹遍及全身,随后疹退,脱屑。其他症状也逐渐消退。 易感人群:人群普遍易感,多见于婴幼儿,但近年来由于麻疹疫苗的广泛接种,发病年龄有后移趋势。 预防措施:尽量减少和患者及其患者家属接触是预防麻疹的关键。做好保健工作,按时接种麻疹疫苗,室内空气流通,流行季节少到公共场所,锻炼身体,增强抗病能力。 水痘 水痘是一种由水痘带状疱疹病毒所引起的急性传染病。水痘患者多为1-14岁的孩子。在幼儿园和小学最容易发生和流行。虽然水痘属于急性传染病,但通常比较温和,不会引起严重的并发症。 传播途径:水痘主要通过飞沫经呼吸道传染,接触被病毒污染的尘土、衣服、用具等也可能被传染。 主要症状:水痘病毒感染人体后,经过大约2周的潜伏期,患者可出现头痛、全身不适、发热、食欲下降等前期症状,继而出现有特征性的红色斑疹,后变为丘疹、再发展为水疱、常伴有瘙痒,1-2天后开始干枯结痂,持续一周左右痂皮脱落。皮疹躯干部最多,头面部次之,四肢较少,手掌、足底更少。 易感人群:人群普遍易感。常见于2-10岁的儿童,一次发病可终身获得较高的免疫力。 预防措施:接种水痘疫苗是最有效、最经济的预防措施。流行期间小孩子不去人多的公共场所,经常开窗通风等也很重要。 风疹 风疹是由风疹病毒引起的急性呼吸道传染病。 传播途径:传染源主要是病人和先天性风疹的患儿,病人鼻咽部分泌物(如鼻涕、痰等)、血及尿中均带有病毒,主要经空气飞沫传播,一年四季均可传染得病,以冬春季为多。风疹病毒还可通过胎盘感染胎儿,如果孕妇在怀孕期间感染本病,可导致胎儿畸形。 主要症状:以低热、上呼吸道轻度炎症、全身散布红色斑丘疹及耳后、枕部淋巴结肿大为特征,若孕妇在妊娠早期感染风疹可能导致胎儿先天畸形。 易感人群:好发于1-5岁儿童,育龄妇女;成人偶见感染。 预防措施:风疹的预防与麻疹、水痘等出疹性传染病不同,其对象不仅仅是儿童,同时还应当包括育龄妇女。预防风疹最可靠的手段是接种风疹疫苗。在春季风疹高发期,尽量少带儿童到人群密集的场所,如商场、影院等地,避免与风疹病人接触。孕妇尤要当心,以免感染而殃及胎儿。保持室内开窗通风,空气流通,增加户外活动,加强体育锻炼,讲究个人卫生。 流行性腮腺炎 流行性腮腺炎简称腮腺炎,亦称“痄腮”,是一种通过飞沫传播的急性呼吸道传染病。冬春季节容易发生,多发生于儿童。 传播途径:病人是唯一的传染源,主要通过飞沫传染,少数通过用具间接传染,传染性强。 主要症状:本病大多数起病较急,有发热、畏寒、头痛、咽痛等全身不适症状。患者一侧或双侧耳下腮腺肿大、疼痛,咀嚼时更痛。并发症有脑膜炎、心肌炎、卵巢炎或睾丸炎等。整个病程约7-12天。 易感人群:多见于5到15岁的儿童和青少年。一次感染后可获终生免疫。 预防措施:及时隔离患者至消肿为止。接种腮腺炎疫苗。 流行性脑脊髓膜炎 流行性脑脊髓膜炎,简称流脑,是由脑膜炎双球菌引起的急性呼吸道传染病。 传播途径:大多是通过呼吸道飞沫传播而感染。 主要症状:最初表现为上呼吸道感染,多数病人无明显症状,随后病人突然寒战,高热体温可达40℃,头痛、呕吐反复发作,早期皮肤上可见出血点或淤斑, 1-2日内发展为脑膜炎,高热持续不退,头痛剧烈,频繁的呕吐,伴有惊厥,甚至出现昏迷。 易感人群:人群普遍易感。儿童发病率高。 预防措施:免疫接种是预防流脑的主要措施,接种对象为1-15周岁儿童。手足口病 手足口病是由多种肠道病毒引起的一种儿童常见传染病。 传播途径:主要经消化道或呼吸道飞沫传播,亦可经接触病人皮肤、粘膜疱疹液而感染。 主要症状:先出现发烧症状,手心、脚心出现斑丘疹和疱疹(疹子周围可发红),口腔粘膜出现疱疹和/或溃疡,疼痛明显。部分患者可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。少数患者病情较重,可并发脑炎、脑膜炎、心肌炎、肺炎等。 易感人群:婴幼儿和儿童普遍多发,3岁及3岁以下婴幼儿更容易得。成人感染后一般不发病,但会将病毒传播给孩子。 预防措施 :勤洗手、勤通风,流行期间避免去人群聚集、空气流通差的共场所。儿童出现相关症状要及时到正规医疗机构就诊。 人感染高致病性禽流感 人感染高致病性禽流感是由高致病性禽流感病毒引起的以呼吸道损害为主的人急性感染性疾病。 传播途径:禽流感主要通过空气传播,病毒随病禽分泌物、排泄物及尸体的血液,器官组织、饮水和环境以及衣物、种蛋等传播,造成环境污染,亦可经过消化道和皮肤伤口而感染。 主要症状:人禽流感的潜伏期一般为1-7天,出现早期症状与一般流感相似,主要有发热、流涕、咽痛、咳嗽等,体温可达39℃以上,伴有全身酸痛,有些病人可有恶心、腹痛、腹泻、结膜炎等。 结核病 结核病过去俗称“痨病”,是由结核杆菌主要经呼吸道传播引起的全身性慢性传染病,其中以肺结核最为常见,也可侵犯脑膜、肠道、肾脏、骨头、卵巢、子宫等器官。 传播途径:活动期的排菌(也就是痰涂片阳性或者痰培养阳性)肺结核病人是主要的传染源;结核病的传播途径有呼吸道、消化道和皮肤黏膜接触,但主要通过呼吸道传播。 主要症状:结核病多为缓慢起病,长期伴有疲倦、午后低热、夜间盗汗、食欲不振、体重减轻、女性有月经紊乱等症状。严重的患者可有高热、畏寒、胸痛、呼吸困难、全身衰竭等表现。肺结核病人往往伴有咳嗽、咳痰,痰中可带血丝。结核杆菌侵犯脑膜、肠道、肾脏、骨头、卵巢、子宫等器官,可有头痛、呕吐、意识障碍、消瘦、腹泻与便秘交替,还可有血尿、脓尿、脾大、贫血以及妇科疾病的症状等。 易感人群:人群普遍易感,但是与肺结核病人有密切接触的人群;机体对结核菌抵抗力较弱的人群,如幼儿、老年人、营养不良、尘(矽)肺、糖尿病患者、HIV阳性或者艾滋病人等群体是重点人群。 预防措施:首先,应该提高自身的免疫力,加强锻炼,保证充足的营养。对于婴幼儿应按时接种卡介苗,以获得免疫力。其次,应注意房间通风,避免与已确诊的传染性结核病患者密切接触。再次,应积极、有效地治疗糖尿病、矽肺、百日咳等容易诱发结核病的基础疾病。预防春季传染性疾病传播专家温馨提示: 多通风:新鲜空气能够去除过量的湿气和稀释室内污染物。应定时开窗通风,保持空气流通;让阳光射进室内,因为阳光中的紫外线具有杀菌作用;也可用食醋熏蒸房间,起到消毒效果。 勤洗手:传染病患者的鼻涕、痰液、飞沫等呼吸道分泌物以及排泄物等中含有大量的病原,有可能通过手接触分泌物和排泄物,传染给健康人,因此特别强调注意手的卫生。 常喝水:特别在气候干燥,空气中尘埃含量高,人体鼻黏膜容易受损,要多喝水,让鼻黏膜保持湿润,能有效抵御病毒的入侵,还有利于体内毒素排泄,净化体内环境。 补充营养:适当增加水分和维生素的摄入。注意多补充些鱼、肉、蛋、奶等营养价值较高的食物,增强肌体免疫功能;多吃富含维生素c的新鲜蔬菜水果,可中和体内毒素,提高抗病能力,增强抵抗力。 减少对呼吸道的刺激:如不吸烟、不喝酒、少食辛辣的食物,以减少对呼吸道的刺激。 避免受凉:当人体受凉时,呼吸道血管收缩,血液供应减少,局部抵抗力下降,病毒容易侵入。 坚持体育锻炼和耐寒锻炼:适当增加户外活动,因为运动不仅能促进身体的血液循环,增强心肺功能,对我们的呼吸系统也是一个很有益的锻炼。 注意生活规律:保证睡眠充足。生活不规律易使免疫系统功能减弱;充足睡眠能消除疲劳,调节人体各种机能,增强免疫力。 加强个人卫生和个人防护:要注意勤洗手、勤漱口,不要用脏手触摸脸、眼、口等部位。出门在外要尽量站在空气通畅的地方。避免去拥挤的公共场所。 早发现,早报告,早治疗:当自己或周围的人出现发热、咳嗽、呼吸困难、气短等一种或多种呼吸道症状时,应及时到医院就医并报告给相关部门,切忌不当回事,更不要自己胡乱吃药,以免延误诊断和治疗,即耽误了自己,又可能影响他人。 预防接种:及时给适龄人群接种疫苗,可有效预防许多呼吸道传染病。 避免去往人群集中的地方:人群集中地场所空气质量差、通风不够,而且人群集中的地方存在传染性疾病患者的可能性较大,因此尽量避免去往人群集中的地方。
肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一,其中肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和乳腺癌是癌症发生和死亡的主要癌种。由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移,现今临床采用的常规治疗方法手术、放疗、化疗无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞,因此常出现肿瘤转移或复发;而且常规化疗的特异性较低,在杀伤肿瘤细胞的同时也给正常细胞带来很大的损伤,尤其损伤在抗肿瘤机制中占重要地位的机体免疫系统,有较严重的不良反应,癌症患者常因不能耐受而被迫停止接受治疗。肿瘤的生物治疗因其安全、有效、不良反应低等特点,成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法,通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。目前最常用的生物治疗方法有免疫治疗、基因治疗、抗新生血管生成治疗、溶瘤病毒治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡、内分泌治疗等。1 免疫治疗 免疫治疗包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、单克隆抗体及偶联物治疗、肿瘤疫苗治疗。1. 1 细胞因子治疗 细胞因子是一类由活化的免疫细胞( 淋巴细胞、单核巨噬细胞等) 或间质细胞 ( 血管内皮细胞、成纤维细胞等) 合成或分泌的可溶性多肽类活性小分子物质,具有控制细胞生长、发育,参与机体免疫应答、炎症反应,抑制或促进肿瘤细胞生长的功能,主要包括干扰素 ( IFN-α、IFN-β、 IFN-γ) 、白细胞介素 ( IL-2、IL-4、IL-7、IL-12) 、造血刺激因子 ( EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL3) 、肿瘤坏死因子 ( TNF-α) 、修复因子( GM1、EGF、BFGF) 等。细胞因子可诱导癌症患者自身免疫细胞扩增、活化,从而抵抗肿瘤细胞1. 2 免疫细胞治疗 免疫细胞治疗是通过分离获取患者自身免疫细胞,在细胞因子的诱导下,大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫效应细胞,再回输到患者体内,直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能以达到治疗肿瘤的目的。这些细胞的种类有:细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK) 、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 、 树突状细胞( DCs) 、CD3 抗体激活的杀伤细胞 (CD3AK) 及用生物工程改造过的细胞毒T细胞。运用这类生物疗法对多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效,且不良反应轻微,现在已经在临床上得到了应用。1. 3 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗是一类生物效应调节物,分为预防性肿瘤疫苗与治疗性肿瘤疫苗。用肿瘤细胞或其提取物对癌症患者进行主动免疫,特异性激发、增强机体对肿瘤的主动免疫排斥反应,阻止肿瘤的生长、扩散和复发,从而达到清除或控制肿瘤的目的,或通过增大免疫细胞活化作用,直接溶解肿瘤细胞并引起有效的抗肿瘤免疫应答。1. 4 单克隆抗体及其偶联物治疗 单克隆抗体免疫治疗因其具有较高的安全性和有效性已成为肿瘤治疗的新热点。单克隆抗体的治疗方法包括直接的细胞毒性,由单抗体介导的通过补体、抗体依赖的细胞毒作用或诱导细胞凋亡; 单克隆抗体和药物、毒素、放射性核素及抗免疫效应细胞单抗偶联;抗独特型抗体引起独特的免疫反应; 抑制生长因子和它们 的受体; 进行体内肿瘤纯化或激活免疫淋巴细胞。2 基因治疗 肿瘤的基因治疗就是运用基因工程技术直接纠正肿瘤细胞基因的结构及( 或) 功能缺陷,或者间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤力和机体的防御功能来治疗肿瘤。3 抗新生血管生成治疗 肿瘤的持续生长和转移依赖于新血管的生成, 当肿瘤体积超过1~2 mm时,维持其生长靠新生血管的生成。因而以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近年来的研究热点。4 溶瘤病毒治疗 溶瘤病毒又称肿瘤增殖型病毒,具有特异性感染并溶解癌细胞的能力,能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中大量复制最终裂解肿瘤细胞,释放出的病毒能感染更多的肿瘤; 理论上在正常细胞中不能复制,因而对正常细胞不具有杀伤作用。5 展 望21 世纪的肿瘤治疗,抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物的调节,其中生物治疗将发挥重要的作用。生物治疗虽然目前仍处于初步发展阶段,但已有很多治疗成功的临床病例,这给肿瘤患者带来新的希望。生物治疗中急需解决的问题包括: ( 1) 发现更多有意义的肿瘤分子靶标,不断提高对肿瘤的杀伤力,打破机体的免疫耐受状态。( 2) 建立规范的治疗方案,进一步提高生物治疗的临床疗效。( 3) 降低治疗费用。( 4) 将生物治疗与传统放化疗等手段有机结合,利用它们的相互协同增效作用而发挥更好的疗效,从而探索出新的个体化治疗模式。 ( 5) 生物治疗的效果存在较大的个体差异,因此,寻找可以有效预测治疗效果的生物标志物,对于其在临床的推广和应用具有重要的意义。
丙肝可治愈后,西方肝病界关注三大肝病难题Guadalupe García-Tsao教授是美国耶鲁大学消化学系主任,她曾担任2012年年度的美国肝病研究学会(AASLD)主席。她的研究和临床兴趣主要为肝硬化和门静脉高压症。在APASL 2015会议期间,García-Tsao教授接受了记者的采访。她认为,在丙型肝炎可以治愈后,三大肝病难题亟待解决。直接抗HCV药物的出现,使得丙型肝炎的治愈率超过了90%,甚至达到了近100%。这成为整个肝病界最大的突破性进展。有了有效的药物,临床医生可以非常容易地治愈丙型肝炎患者。那么,接下来还有哪些肝病领域的难题需要解决?García-Tsao教授告诉记者,在成功治愈丙型肝炎后,我们依然面临几方面的肝病难题。第一,肝硬化的逆转。她说,过去,我们认为肝硬化不能逆转,但是目前有证据表明,如果纤维化组织不是很多的话,肝硬化很有可能可以逆转。不过,急需解决的问题是如何逆转肝硬化?第二,病因去除的肝硬化患者的肝病进展。García-Tsao教授介绍说,病因去除后,已经存在肝硬化的患者肝病是否会进展的问题尚无明确的答案。已有长期观察性研究显示,戒酒的肝硬化患者尽管肝硬化持续存在,数十年后患者的情况仍然很好。然而,对于病毒性肝炎相关的肝硬化患者,即使病毒清除,仍有进展为肝癌的风险。García-Tsao教授建议,临床医生需要确定患者的肝硬化状态,只要存在肝硬化,在清除病毒的情况下,患者也需要接受随访,以监测肝癌的发生。越来越多的研究者开始关注预测疾病进展的风险因素。García-Tsao教授相信,未来我们会对此了解得越来越多,也就能够预测病毒清除后,有哪些患者仍处于疾病进展风险。在大量丙型肝炎患者治愈之后,肝病医生的另一个艰巨的任务就是观察这些治愈患者的肝病进展,为临床管理提供依据。第三,非酒精性脂肪性肝炎的治疗。García-Tsao教授认为,丙型肝炎治愈后,在美国,非酒精性脂肪性肝炎成为了新的治疗难点,其与肥胖、代谢综合征及糖尿病密切相关,治疗非常困难,目前仍无有效的药物。
TIL的临床应用与制备TIL, 英文全称Tumor InfiltratingLymphocyte,中文全称“肿瘤浸润淋巴细胞”。早在1988年,Steve Rosenberg教授就用肿瘤病人自身的TIL来治疗转移性黑素瘤。随着技术的革新与进步,2004年Steve Rosenberg教授在PNAS上发表文章指出:肿瘤特异性的TIL治疗转移性黑色素瘤的临床有效率大于50%,35个病人中18名病人有响应,其中4人完全响应。近年来,非常多的文献发表,指出病理切片中肿瘤组织周围TIL的存在和数目和病人的预后良好相关。有研究者建议把TIL作为T (Tumor, 原发肿瘤范围)N(Node, 淋巴结转移)M(Metastasis, 远端转移)之外,另外一个判断肿瘤分期和预后的重要标准。那么肿瘤特异性的TIL到底是如何被用来治疗肿瘤的呢?第一步,将得到病人的肿瘤组织块,其中混杂着体积较大的肿瘤细胞(浅蓝色)以及体积小而圆的T淋巴细胞(红色,绿色,深蓝色);第二步,将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化,并加入高浓度的IL-2来选择培养;第三步,在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增,形成了细胞群;第四步,用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应,凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色),其余的丢弃(绿色,深蓝色);第五步,用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后,回输给预先做了清髓的肿瘤病人。TIL治疗有哪些局限性呢?正是由于TIL杀灭肿瘤的特异性和高效性,才在临床应用上获得了很好的客观有效率。那么,作为肿瘤细胞免疫疗法,TIL治疗有哪些局限行呢?第一,TIL制备技术复杂,通常需要筛选上百个甚至几百个T淋巴细胞克隆才能得到肿瘤特异性的TIL;第二,TIL在T淋巴细胞分类中属于效应T细胞(effector T cell), 虽然杀瘤功能强大但是寿命短,不具备记忆能力(图3)。第三,局限于新鲜且无菌保存的肿瘤组织样本,对于那些无法提供此类样本的病人,无法提供TIL治疗;第四,部分肿瘤病人由于TIL数量过少或者没有,无法从肿瘤组织样本中分离得到TIL,而这类病人往往预后更差。解决TIL治疗局限性的对策为了解决第一个局限性,2014年Steve Rosenberg教授在JCI上发表文章,指出PD1阳性的CD8+TIL与PD1阴性的CD8+TIL相比,更容易分离得到肿瘤特异性的TIL。针对第二个局限性,Steve Rosenberg教授从TIL中得到的肿瘤特异性T淋巴细胞中进一步获得其T淋巴细胞受体(TCR)的遗传信息,通过基因修饰的手段转化病人的外周血中T淋巴细胞,再去治疗病人,从而也解决了第三和第四个局限性。TIL是肿瘤细胞免疫治疗中的重要组成部分。第一代的TIL,仅仅只有分离,扩增,回输3个阶段,无法从复杂的TIL细胞群中获得肿瘤特异性的T淋巴细胞。以SteveRosenberg教授为代表人物的第二代TIL,包括了分离,筛选,扩增,回输4个阶段,筛选出肿瘤特异性TIL再进行扩增,大大提高了TIL治疗肿瘤疾病的有效性。但是由于TIL制备技术复杂,国内目前医院提供的都还只是第一代的TIL。
发热是十分常见的临床症状,在内科和感染科工作中几乎每天都会遇到因发热而就医的患者。其病因众多,涉及临床各科。尽管现代医学的诊断技术已相当先进,但不明原因发热(FUO)的鉴别诊断,乃是临床工作者十分棘手的一大难题。发热是一个非常复杂的临床现象,远非一次讨论能解决所有问题。健康人的正常体温平均体温为37.0℃,波动范围是36.2~37.2℃。早晨6点最低,下午4~6点最高。一般认为,口温高于37.3℃,肛温高于37.6℃,或一日体温变动超过1.2℃即为发热。发热的机理现已证实,人体的体温调节中枢在下丘脑。下丘脑的前部和视前区一带存在着密集的温觉感受器和少数冷觉感受器,产热和散热反应均可由刺激这一部位而引起(下丘脑前部不是散热中枢);而下丘脑后部可能是对神经“情报”加以整合处理的部位(并非产热中枢)。人体的体温调节中枢通过神经、体液因素调节产热和散热两个过程,以维持体温的动态平衡。安静时产热的主要场所是骨骼肌和肝脏,在运动或疾病伴有发热时,骨骼肌更是产热的主要场所;人体主要的散热部位是皮肤,约90%的热量通过辐射、传导、对流和蒸发等方式散失。如果这些部位由于各种因素造成功能障碍,即可导致发热。例如:甲状腺功能亢进、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等,可导致产热过多,而广泛的皮肤病变、充血性心力衰竭等可导致散热障碍。除这些情况外,人体的大部分发热均可能与致热原作用于体温调节中枢有关。 致热原是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称,微量即可引起发热。外源性致热原(如病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原—抗体复合物、致热类固醇(如尿睾酮)、尿酸结晶等)绝大部分不能通过血—脑屏障,主要通过宿主细胞(主要为大单核细胞和巨噬细胞)产生的所谓内源性致热原(如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、TNF等)作用于体温调节中枢而引起发热。但也有例外:LPS既可直接作用于下丘脑,又能促使宿主细胞合成各种内源性致热原。 由此可见,发热的病因是十分复杂多样的。发热的目的是增加炎性反应、抑制细菌生长、创造一个不利于感染或其他疾病发生的病理生理环境。 发热可作为临床上许多类疾病的共同表现之一,也是感染性疾病诊断中一个常见的难题。不明原因发热的原因 从诊断学角度临床上将发热分为4类:即感染、恶性疾病、结缔组织病和炎症性血管疾病及其他疾病。FUO中的感染原因热程在2周以内的发热称为急性发热, 急性发热病人热程短,多伴有明显的伴随症状,病因诊断一般不困难。发热持续3周以上,体温多次超过38.3℃,经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病称为原因不明发热(Fever of unknown origin,FUO)。这是一组重要疾病,由于其病因庞杂、常缺乏特征性的临床表现及实验室发现已成为医学实践中极富挑战性的问题。(一)细菌导致的(局限性)炎症1.脓肿 2.憩室炎 3.心内膜炎 4.胆道炎 5.植入物感染 6.感染性主动脉瘤 7.导管感染8.骨髓炎 9.泌尿生殖系统感染 10.牙和耳鼻喉感染(二)其他(全身性)细菌感染 1.疏螺旋体病 2.布氏菌病 3.猫抓病 4.类鼻疽 5.Whipple病 6.分枝杆菌病 7.结核 8.非典型分枝杆菌病 9.鹦鹉热 10.Q热 11.沙门菌病 12.耶尔森菌病(三)病毒感染 1. EB病毒感染 2.HIV感染 3.巨细胞病毒感染 (四)真菌感染 1.曲菌病 2.念珠菌病 3.组织胞浆菌病 4.隐球菌病 5.卡氏肺囊虫感染(五)寄生虫感染 1.阿米巴病 2.疟疾 3.弓形体病 4.内脏利什曼病(黑热病)二、FUO中的恶性疾病病因(一)血液系统肿瘤 1.淋巴瘤 2.白血病 3.骨髓异常增生综合症 (二)实体肿瘤 1. 肺癌 2.肝癌 3.结肠癌 4.肾细胞癌 5.胸膜间皮瘤三、结缔组织和炎症性血管疾病 1.Felty(费尔蒂综合症) 2.高敏性血管炎 3.强直性脊柱炎 4.白塞氏病 5.结节性多动脉炎 6.复发性多软骨炎 7.巨细胞性血管炎/风湿性多肌痛 8.皮肌炎 9.施尼茨勒综合症(寻麻疹-血管炎) 10.系统性红斑狼疮 11.成人系统性Still病 12.高安血管炎 13.Wegener肉芽肿四、FUO中其他原因1.血管免疫母细胞性淋巴结病 2.药物热 3.Castleman 综合症 4.淋巴结炎性假瘤 5.外源性变态反应性肺泡炎(高敏性肺炎) 6.家族性地中海热 7.高IgD综合症 8.特发性肉芽肿病(包括肉芽肿性肝炎) 9.Crohn病 10.坏死性淋巴结炎 11.隐性血肿 12.肠系膜脂膜炎 13.腹膜后纤维化 14.复发性肺栓塞 15.结节病 16.亚急性甲状腺炎 17.植物性体温过高8.伪装热、自我诱导下发热19.心房粘液瘤20.周期性中性粒细胞减少症可作为临床上许多类疾病的共同表现之一,也是感染性疾病诊断中一个常见的难题。一、不明原因发热的诊断程序:1、仔细询问病史 2.详细和反复体格检查 3. 发热和热型的证实4.停用不必要物5.诊断的基本项目检查(实验室、仪器检查)6.有目的的补充检查7.观察病情变化。二、不明原因发热的鉴别诊断中总体上应把握的两个要点: 在上述发热的病因中,以感染、肿瘤和结缔组织病三者较多见,其中感染性疾病约占1/3,甚至可达60%以上,但有近10%的病人最终亦不能明确病因。 总体而言,对于不明原因的发热病人,在考虑其诊断过程中应注意以下两点:1. 即使是疑难病人,非特征性表现的常见病仍较罕见病常见 要注意把握一些常见病的非特征表现。例如,心内膜炎病人可以没有心脏杂音,肝脓肿病人可以没有肝区肿痛,胆道感染病人可能没有黄疸、墨菲征可以阴性等等。 例如:沈XX,男,26岁,江西人。上海某大学学生。1993年寒假后返沪途中骤发高热,体温39~40℃,呈稽留热,2天后出现性格行为异常,谵妄,来我院急诊。无头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐,无咳嗽、咯痰,十余小时未小便。查体:T 39.8℃,谵妄,应答不切题,查体不配合,有癔症表现,全身无皮疹,中上腹深压痛,无肌卫及反跳痛,膀胱充盈,无特殊阳性体征发现。血像WBC6.8×109/L,N 0.80。考虑什么病?入院后WBC降为2.8×109/L,N 0.62,E 0/L。血、尿淀粉酶升高,肥达反应O 1:160,A 1:320,骨髓培养为甲型副伤寒沙门菌。确诊:甲型副伤寒,伴胰腺炎。 2. 要注意发现“定位”线索,据此对可疑诊断作初步分类。对于新接诊的病人,我们最先迫切想了解的是该病人的病变在何部位。无论是感染或非感染性疾病,往往具有其常见的受累部位,即具有一定特征性的“定位”表现(如头痛、腹痛、黄疸、皮疹、肝脾或淋巴结肿大以及呼吸道、消化道症状等),这些有助于判断是局部病变(如肺部、肝、胆道、腹腔内或颅内局灶性感染或实体肿瘤等)还是全身病变(如败血症、血液系统疾病、结缔组织病或内分泌系统疾病等),对可疑诊断作初步分类,这样可以加快诊断的进程。例如,我们曾收治多例感染性心内膜炎病人,入院前长期不能明确诊断,入院查体发现有明显的心脏杂音,半小时之内诊断即可基本明确。(该资料来源长征医院感染科倪武副教授讲座)发热的诊断步骤第一步 病史采集及体格检查 一、病史采集和体检中应把握的原则 1.有的放矢的原则 询问病史和查体时,要带有明确的目的性。询问某个症状或检查患者身体的某个部位时,我们应该知道:“我希望发现什么?那里可能有什么线索会帮助我明确诊断?”例如有一发热病人,反复出现一过性畏寒、寒战,继之高热。初步印象:菌血症,可能存在局部感染灶。因此在查体时应侧重于发现提示感染灶存在的“定位”体征(如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿;心脏杂音、肺部呼吸音改变及罗音、腹部压痛等) 2.“重复”原则 当一个病人的诊断长期不能明确时,我们一定要反复询问病史,重复查体,甚至重复做一些重要的化验检查。新的发现往往可以增添以前未曾获得的重要的鉴别诊断资料。这主要基于以下两方面的原因: ⑴入院初期的询问病史和检查有时不可避免地会有所遗漏 这可能是两方面因素所造成的,一方面医生可能忘记询问,另一方面病人可能认为某些线索不太重要或已经遗忘,甚至有难言之隐。比如,有些未婚女性可能有意隐瞒性生活史,就可能对阑尾炎与宫外孕的鉴别造成困难。 ⑵疾病的发展有其自身的时间规律,有些症状、体征是逐步显现出来的。二、体格检查的具体步骤(一)起病姿态 一般感染性疾病起病较急,尤其是细菌、病毒感染(伤寒、结核等除外),而非感染性疾病发病相对较慢。但并不能以发病的急缓作为重要的鉴别诊断依据。例如,在非感染性疾病中,恶组、淋巴瘤、噬血细胞综合征等血液系统疾病,可以表现为急骤起病,且病情凶险。 (二)热 型 许多疾病常具有其特殊的热型 稽留热:常持续在40℃左右,1日温差<1℃。常见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等; 弛张热:亦常为高热,1日温差1~2℃以上。常见于风湿热、败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等; 间歇热:1日间温差大,波动于正常与高热之间,呈反复发作过程。常见于疟疾、肾盂肾炎、淋巴瘤、布鲁菌病等; 波状热:见于布鲁菌病; 消耗热:热度波动幅度更大,在4~5℃间,自高热降至正常以下。常见于败血症; 马鞍热:见于登革热; 回归热:体温骤然升至39℃以上,持续数天后又骤然降至正常水平,高热期与无热期各持续若干天。常见于回归热、何杰金病等; 不规则热:常见于风湿热、感染性心内膜炎、流感、阿米巴肝脓肿、肺结核、恶性肿瘤等。 据统计,热型对疾病诊断虽有一定的帮助,但由于存在个体化差异以及抗菌药物、解热镇痛药物或糖皮质激素的应用等原因,大多数病例发热的高低、热型和间歇时间与诊断无关。即以伤寒为例,目前能够见到的所谓“体温阶梯上升、高热稽留、缓慢下降”者已少之又少,多数表现为弛张热或不规则热,尤其是早期应用抗生素者,对热型影响更大。因此,我们应该了解: ①动态观察热型的变化可能对诊断更有帮助。 ②体温单和医嘱记录单中往往隐藏着重要的诊断线索 ③强调:勿滥用退热药 (三)热度与热程 1. 急性发热:自然热程在2周以内。绝大多数为感染性发热,病毒是主要病原体,非感染者仅占少数。 2. 长期低热(慢性微热):指体温在37.5℃~38.4,持续4周以上者。其常见病因如下: 结核、链球菌感染后状态、慢性尿路感染、慢性病灶性感染(牙 感染性 周脓肿、鼻窦炎、胆道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等)、慢 性病毒性肝炎、CMV感染、梅毒等 非感染 甲亢、结缔组织病、肝硬化、消化性溃疡、原因未明的肠炎、 血液病、恶性肿瘤、间脑综合征、原发性选择性IgA缺陷病等 功能性疾病 月经前低热、妊娠期低热、夏季微热、神经功能性微热、感染 后低热等 长期低热者如伴有血沉增快,一般不能用功能性疾病解释,而应考虑结核、肿瘤或结缔组织病等可能。(四)伴随症状与体征1.寒战以某些细菌感染和疟疾最为常见,是诊断此类疾病最常用的体征之一。在畏寒、寒战期间抽血培养,往往阳性率较高。结核病、伤寒、立克次体病与病毒感染者罕见有寒战,一般也不见于风湿热。此外,感染性疾病引起的寒战应与输液反应相鉴别:后者于输液后不久即开始,输液前无反复发作的病史,其颤抖更剧烈,而无明显的乏力、纳差、萎靡等全身毒血症表现;停止补液并给予糖皮质激素等处理后,10~15分钟内寒战即可终止。2.面容应注意发现一些疾病的特征性面容:如伤寒面容、酒醉貌(肾综合征出血热)、蝶形红斑(系统性红斑狼疮)、口围苍白。(猩红热)等。再如,口唇疱疹可见于大叶性肺炎、间日疟、流行性脑膜炎等,而一般不见于小叶性肺炎、干酪性肺炎、恶性疟和结核性脑膜炎,对诊断有一定的帮助。 3.皮 疹 许多能引起发热的疾病都具有其特征性皮疹,如伤寒的玫瑰疹、麻疹的巴氏线、肾综合征出血热的搔抓状出血点等等,这些常见的较典型皮疹已为大家所熟悉,在此不赘述。而一些少见的或在查体时易遗漏的皮疹如能及时发现,常常对某些疑难病例的诊断能起到画龙点睛的作用。 某些发热性疾病的特征性皮疹(见附表) 4. 淋巴结 普遍性淋巴结肿大可见于某些全身性感染,如传染性单核细胞增多症、结核病、兔热病、弓形虫病、HIV感染,以及白血病、恶性淋巴瘤、结缔组织病等;而局限性淋巴结肿大常见于局限性感染,也可见于恶性淋巴瘤、恶性肿瘤的转移等。因此,尤其当患者出现局部淋巴结肿大时,应注意检查其引流区附近有无病变。例如:恙虫病就常在焦痂溃疡的引流区出现局部淋巴结肿痛。 肿大的淋巴结有压痛与自发痛者,通常为炎症性(包括无菌性炎症,如出血坏死性淋巴结炎),但恶性淋巴瘤或转移癌增大过快时,也可有自发痛或压痛。应该注意,较典型的恶性淋巴瘤患者可有全身性淋巴结肿大伴周期性发热,但16%~30%的患者以发热为首发症状,约70%有颈部淋巴结肿大,但少数病人仅有深部淋巴结受累,有些病例肿大的淋巴结甚至可以一过性自行缩小,易误诊。而且,浅表淋巴结肿大的程度与发热的高低不一定呈正比。(如今年初1例,仅颈部有一黄豆大淋巴结,质略硬。活检报告为淋巴瘤) 5. 其他伴随症状和体征 如呼吸道症状、神经系统症状、心血管系统症状、出血症状及黄疸、肝脾肿大等表现对诊断具有重要参考价值。可根据其不同特点,作出相应诊断。对疑诊结缔组织病的发热病人,应特别注意了解其皮肤、关节、肌肉等部位的表现。 发热的诊断步骤 第二步 —有的放矢的辅助检查及化验约25%的不明原因发热病例可依靠非侵入性实验室检查而明确诊断,但有近半数需靠各类活检或手术探查等侵入性检查而明确。这些检查项目繁多,应在初步判定诊断方向的前提下,尽可能有针对性地采用,以避免浪费 检 查 项 目 常规检查: 血、尿、粪常规,胸片、B超、血沉等。感染性疾病 : 血、中段尿、粪、骨髓及痰等病原体培养;冷凝集试验、嗜 异凝集反应、肥达反 应、外斐试验、结核菌素试验等;中性 粒细胞碱性磷酸酶积分,C反应蛋白;咽拭子、痰、尿、粪涂 片查真菌;痰、粪涂片查寄生虫卵;影像学检查感染灶等 结缔组织病 : 自身抗体、类风湿因子、狼疮细胞等;蛋白电泳、免疫球蛋 白定量;皮肤肌肉或肾组织活检;肌电图等 恶性肿瘤 : CT、MRI、同位素扫描等影像学检查;气管镜、胃镜、肠镜等 内镜检查;骨髓、淋巴结及相应的组织穿刺活检或手术探查;本—周蛋白等 采用上述检查方法应注意以下几点: 1.血象检查时应注意嗜酸性粒细胞计数的变化 发热伴嗜酸性粒细胞轻度增多者可见于猩红热、何杰金病、结节性多动脉炎及药热等,明显增多则常见于寄生虫病或过敏性疾病,而嗜酸性粒细胞缺失则是伤寒或副伤寒的有力证据。2.血沉检查特异性不强炎症、结缔组织病、恶性肿瘤、中毒、严重肝病或贫血等均可引起血沉增快,对诊断的提示性不强。但伤寒早期血沉一般不加快,有助于和败血症鉴别。血沉的快慢也是判断结核是否活动的常用指标。3.C反应蛋白对区分细菌感染与病毒感染有一定帮助C反应蛋白(CRP)是一种非特异性急性时相蛋白,在多种疾病中有不同程度的升高,但以细菌感染和组织损伤最具特征性。在鉴别细菌与病毒感染方面有一定帮助。细菌感染CRP常有不同程度的升高,病毒感染CRP含量多在正常值以下,与外周血象和血沉相比其稳定性好。4.有时骨髓穿刺应多部位、多次复查能够引起发热的许多血液系统疾病,如淋巴瘤、恶组、噬血细胞综合征等,在病程的早期常常只是局部骨髓侵犯,单凭一个部位、一次骨穿结果,常常会导致漏诊。例如,在我们所见到的这类疾病中,常常需要2~3次以上的骨穿才能明确诊断。曾有一14岁长期间歇性发热的病例,在近1年的时间中做了12次骨穿,最后一次在胸骨柄穿刺,才确诊为恶组。5.血培养标本采集要求发热病人,应尽可能在应用抗生素治疗前,于畏寒、寒战期多次采血行需氧及厌氧菌培养,此时阳性率较高(采血量应在8ml以上)。对已接受抗菌素治疗的病人,必要时可停药48~72小时后采血培养或取血凝块培养,可提高阳性率。对疑诊感染性心内膜炎的病例,采动脉血培养可提高检出率。发热的诊断步骤第三步 诊断性治疗 如病人经各种检查仍未能找到发热的原因,或由于条件限制无法进行相关的检查,必要时可根据高度怀疑的疾病进行相应的治疗。但不能单纯根据治疗结果来肯定或排除所怀疑的疾病,尤其应该避免无原则地或在未经严格观察的情况下对无明确适应症的发热病人使用糖皮质激素作所谓诊断性治疗。 就诊断价值而言,对特效治疗的反应,一般否定的意义较肯定的意义为大。如经氯喹正规治疗后仍无效,则疟疾的可能性甚小;拟诊结核者经利福平和异烟肼等治疗2~3周后,不退热或热型无改变,结核病的可能性较小。 在发热病人的诊断性治疗中,最常用的药物为抗菌药物。在选用抗菌药物作诊断性治疗时,应尽量选用针对所怀疑的致病菌有特效的药物,并应考虑厌氧菌感染的可能性。 常用特效抗菌药举例:金葡菌、表皮葡萄球菌等G+球菌——万古霉素;绿脓杆菌——阿米卡星、头孢他定、亚胺配能(泰能)等;支原体、衣原体等——红霉素、阿齐霉素等;土拉伦斯菌(兔热病)——链霉素、庆大霉素。老年人FUO的诊断思路一、老年人FUO的特殊性: 1、引起发热的疾病往往比较重,有可能发生严重的并发症。 2、症状不典型,往往除发热外,缺乏病变器官的症状。 3、体温不高“低热”多见。 4、热型不典型,多为不规则发热或间断发热。 5、存在基础疾病多,易掩盖导致发热的直接原因。 6、经常服用药物,可影响疾病的临床表现或出现药物热。 二、老年人发热诊断的注意事项: 1、老年人低热较多,注意反复测量体温,最好测肛温更准确。 2、老年人对疾病的发生经过和当时的症状往往不能精确描述,在询问病史时除向其本人询问外,还因注意向患者的亲属或其亲近的人了解病情。才能获得较完整准确的信息。 3、体格检查时注意可能存在的病原体入侵门户。如:老年人心内膜炎较多见,心脏杂音可能发生变化应注意反复心脏听诊。巨细胞炎很常见,颞动脉活检很重要。 4、在辅助检查方面:围绕发热可能的原因,首先考虑B超、CT、MRI、核素扫描等无创检查。尽量避免做大的创伤性检查。三、老年人发热常见的病因 感染性疾病最多见:其中以心内膜炎、脓肿、结核最为常见。 其次是肿瘤:以恶性淋巴瘤最多见,其次是实体瘤。 再次是结缔组织和炎性血管病:此类疾病中以巨细胞动脉炎及结节性动脉炎多见。从上述老年人发热的常见病因来看引起老年人FUO的病因与青年人有所不同。青年人FUO的病因中,结缔组织和炎性血管病较老年人多见。而老年人恶性肿瘤较常见。感染无论是老年还是青年人均为发热的最常见原因,但,感染性疾病的疾病谱不尽药物性发热的诊断思路: 药物性发热的诊断是排他性诊断。对每个用药物治疗中出现的不明原因发热的患者都因想到有药物热的可能性。 1、系统性的询问用药史:首先要弄清楚每种使用药物,只要发热和药物使用存在时间上的关联就应该不放弃药物热的诊断。如:在使用某种药物前无发热,只是在使用某种药物后开始出现发热,可为诊断提供重要依据。 2、排除法停用有可能引起发热的药物:在同时使用多个药物时,为了辨别出引起发热的药物,最好的方法是采取逐个排除法,如果病人情况允许,一般先将怀疑的药物或按经验认为最容易引起发热的药物停用。每停用一个药物后观察3天,看体温是否下降。若退热证明是药物热。 3、再暴露试验:特殊情况下可以考虑用已知引起发热药物再暴露试验来确定最后诊断。(患者有严重的基础疾病者或对药物初始反应过于强烈者不宜做暴露试验)。